Дифференцировка Т-лимфоцитов

Стволовая гемопоэтическая клетка, мигрирующая в тимус, превращается (дифференцируется) под влиянием тимического микроокружения в Т-лимфоцит. Цель дифференцировки:

• обучить распознаванию чужеродного материала, попавшего в организм, и его разрушению (т. е. осуществлению киллинг-эффекта);
• создать толерантность по отношению к собственным (self) антигенам. тимус играет главную роль в этих процессах, поскольку является тем органом, где про¬исходит антигеннезависимая дифференцировка Т-клеток и создание (генерирование) чрезвычайно разнообразного набора (репертуара) антигенраспознающих Т-клеточных рецепторов.

Вначале стволовая гемопоэтическая клетка попадает в корковую зону тимуса и превращается в ранний предшественник Т-лимфоцита. Фенотип этой клетки следующий: ТАГРР-альфа, бета +, CD3+ CD4-, CD8-, т. е. характеризуется наличием Т-клеточного распознающего рецептора, в составе которого имеются альфа- и бета-цепи, CD3 структура, но отсутствуют молекулы CD4 и CD8.

Далее, здесь же в корковой зоне тимуса, под влиянием тимического микроокружения, гормонов тимуса и, особенно, ИЛ-7 ранний предшественник Т-лимфоцита превращается в незрелый Т-лимфоцит, фенотип которого следующий: ТАГРР-альфа, бета +, CD3+, CD4+, CD8+. Набор таких мембранных структур говорит о том, что данная клетка способна: 1) распознать любой антиген с помощью ТАГРР-альфа, бета; 2) после распознавания передать сигнал внутрь клетки для ее активации с помощью CD3 структуры: 3) превратиться как в CD4+ (хелпер), так и в CD8+ (киллер) клетки при развитии эффекторного звена иммунного ответа.

На следующем этапе дифференцировки незрелый предшественник Т-лимфоцита переходит в мозговое вещество тимуса, где завершается тимический этап созревания. При этом происходят два важнейших события: 1) индуцируется толерантность к аутоантигенам; таким образом, минимизируется возможность развития аутоиммунного заболевания; 2) происходит разделение Т-лимфоцитов на две субпопуляции: CD4+CD8- (хелперы) и CD4-CD8+ (киллеры) (не нужно за-бывать, что на их мембране сохраняются молекулы ТАГРР-альфа, бета и CD3). Этот этап также реализуется при важном участии ИЛ-7.

Покидая тимус, зрелые покоящиеся Т-лимфоциты, которые находятся в G(O) стадии клеточного цикла, расселяются в Т-зоны периферических лимфоидных органов. Такие Т-лимфоциты характеризуется следующими свойствами:

• способностью распознавать чужеродные антигены, которые презентируются ему в виде пептида с помощью молекул ГКГ класса I и класса II, и развивать эфферентную часть иммунного ответа;
• неспособностью распознавать большинство аутологичных антигенов, как в растворимой форме, так и в виде молекул на мембране клеток. Это главное препятствие на пути к развитию аутоиммунного ответа.

Часть Т-лимфоцитов, покидающих тимус, все же способна распознавать аутоантигены, однако такие Т-лимфоциты (и В-лимфоциты) либо подвергаются делении (разрушению) в периферических органах, либо находятся в состоянии анергии (неспособности к активации и реализации эфферентной части иммунного ответа).

Т-лимфоциты-хелперы (CD4+ клетки) представлены тремя субпопуляциями: т. н. нулевыми Т-хелперами (Тх0), которые дифференцируются в Т-хелперы 1-го типа (Tx1) и 2-го типа (Тх2). В этой дифференцировке основную роль играют ИЛ-12, ИЛ-2, гамма-интерферон, ИЛ-10, ИЛ-4, ИЛ-5.

Т-лимфоциты-хелперы (CD4+ клетки) участвует в распознавании атигенногопептида , который презентируется с помощью молекул ГКГ класса П. В этом случае для активации Т-лимфоцита необходим дополнительный, костимуляционный, сигнал.

T-лимфоциты

• Образование и развитие
• Основные функции
• Виды
• Норма
• Причины отклонений

T-лимфоциты (t-лимфоциты) — клетки, предшественники агранулоцитов, образуются в костном мозге. Принимают активное участие в работе иммунной системы, защищают организм от патогенного воздействия. Понижение или повышение количества Т-клеток в крови может свидетельствовать о развитии определенного патологического процесса.

Специфической симптоматики нарушения нет: определить отклонение содержания Т-клеток в крови от нормы можно только диагностическим путем. Общий маркер Т-лимфоцитов — CD3. Основные субпопуляции представлены пятью видами.

Образование и развитие

Субпопуляции Т-лимфоцитов находятся в костном мозге, образуются организмы из стволовых клеток. Созревание Т-лимфоцитов происходит в вилочковой железе (тимусе), после чего клетки поступают в селезенку, лимфатические узлы и начинают циркулировать по крови. На данном этапе начинается их полноценное функционирование — обеспечение защитных функций организма.

В процессе дифференциации клеток выделяют два основных этапа:

• антигензависимая дифференцировка Т-лимфоцитов — осуществляется в периферических органах иммунной системы;
• антигеннезависимая дифференцировка Т-лимфоцитов — осуществляется только в тимусе (вилочковая железа).

Жизненный цикл T-лимфоцитов разный: одни клетки могут жить несколько месяцев, другие — несколько лет и даже десятилетий. Не исключается, что Т-лимфоцит может проциркулировать в крови всю жизнь человека, если будет клеткой памяти. Такие клетки находятся в разных местах организма и обеспечивают пожизненный или очень длительный иммунитет человека. Подобные функции клетка получает после встречи с чужеродным организмом.

Основные функции

T-лимфоциты совместно с другими клетками крови обеспечивают эффективную работу иммунной системы. В человеческом организме Т-клетки решают массу крайне важных задач:

• синтезируют антитела;
• уничтожают чужеродные клетки;
• отвечают за иммунную память;
• уничтожают собственные клетки-мутанты;
• обеспечивают повышенную сенсибилизацию организма.

Все клетки этого типа внутри морфологически одинаковы, но свойствами поверхностных рецепторов будут отличаться.

Т-лимфоциты представлены в пяти видах, каждый из которых выполняет важные функции для организма. Различают следующие виды Т-лимфоцитов:

• Т-лимфоциты хелперы или «помощники» — присутствуют практически везде, «командуют» другими клетками, которые ускоряют или подавляют иммунный ответ;
• цитотоксические Т-лимфоциты или «киллеры» — убивают чужеродный организм за счет воздействия специального вещества (лимфокина), одна клетка может убить один патогенный организм;
• регуляторные Т-лимфоциты или супрессоры — подавляют реакцию;
• клетки иммунологической памяти — «запоминают» чужеродный организм и при попадании последнего в организм снова патоген будет мгновенно идентифицирован, что ускорит запуск процессов его уничтожения.

Кроме того, к В и к Т-лимфоцитам относятся нулевые клетки, которые не имеют точной морфологической структуры и функций при зарождении, но могут трансформироваться (в зависимости от обстоятельств) в В или Т-клетки. Функции будут выполнять такие же, как «киллеры», но рецепторы у них несколько другие, так как уничтожение чужеродного организма происходит без развития иммунной реакции. Такие типы Т-лимфоцитов не имеет определенной нормы в крови ребенка или взрослого человека.

Определить, какие именно Т-лимфоциты в крови в норме, а каких не хватает, можно путем проведения лабораторного развернутого биохимического анализа крови.

Норма

Нормальные значения количества данных клеток в крови будут меняться с возрастом — это нормально и патологией не считается. До шестилетнего возраста в крови будут преобладать лимфоциты, а далее функцию этих клеток по большей части будут выполнять нейтрофилы. Уменьшение количества клеток с возрастом обусловлено уменьшением в размерах вилочковой железы, где происходит развитие Т-лимфоцитов и их дифференциация.

Нормой будут следующие показатели Т-клеток от общего количества лимфоцитов по возрастным группам:

• новорожденные — 12–36 %;
• первый месяц — 40–76 %;
• до шести месяцев — 42–74 %;
• до года — 38–72 %;
• до 12 лет — 24–54 %;
• 13-15 лет — 22–50 %;
• после 16 лет и в течение жизни — 19-–37 %.

Незначительно отклонение в показателях не считается патологией. Большие расхождения с параметром нормы однозначно будут свидетельствовать о развитии патологического процесса в организме. В таком случае назначают повторный анализ (для исключения вероятности ошибки) и комплексное обследование (для определения причины развития аномалии и назначения корректного лечения).

Возможные причины отклонения от нормы

Непатологические причины повышения количества Т-клеток в крови:

• чрезмерные физические нагрузки;
• стресс, эмоциональное возбуждение;
• употребление спиртных напитков;
• временной отрезок до месячных и после менструации (у женщин)
• беременность.

Что касается патологических факторов, которые могут стать причиной отклонения от нормы, следует выделить такие:

• заболевания центральной нервной системы;
• аутоиммунные и системные заболевания;
• хронические патологические процессы;
• нарушения эндокринного характера;
• некоторые вирусные заболевания;
• период выздоровления;
• инфекционные заболевания;
• побочные действия некоторых медикаментозных препаратов;
• онкологические процессы;
• вторичный иммунодефицит;
• последствия лучевой и/или химиотерапии;
• острая или хроническая недостаточность кровообращения;
• аллергическая реакция.

В таких случаях присутствует отклонение от нормы не только Т-клеток, но и других компонентов крови. Определить причину нарушения только по одному биохимическому анализу невозможно — требуется проведение комплексного обследования.

Специфических препаратов, которые бы воздействовали на численность именно Т-клеток крови, не существует. Периодически нужно проходить медицинское обследование или хотя бы сдавать анализ крови. Такие простые профилактические мероприятия позволят своевременно диагностировать проблему и начать лечение.

Дифференцировка Т и В-лимфоцитов.

В ходе дифференцировки лимфоциты приобретают рецепторный аппарат, определяющий их способность взаимодействовать с другими клетками организма и отвечать на антигенные воздействия, формировать клоны клеток – потомков, реализующих конечный эффект иммунологической реакции (образование АТ или цитолитических лимфоцитов).

Этапы созревания и дифференцировки Т-лимфоцитов.

Формирование репертуара АГ рецепторов различных специфичностей. Эти Р способны распознавать АГ, с которыми сталкивается макроорганизм (кл с Р к аутоАГ удаляются). В тимусе Т-кл обучаются распознаванию своих молекул главного комплемента гистосовместимости МНС — индивидуального для каждого. Тимус состоит из 2 долей, фолликулы из коркового и мозгового в-ва. Т-кл, образованные в печени плода поступают через венулы в кортекс, там предшественники Т-лимф пролиферируют, дифференциируются и мигрируют в мозговую зону, где специализируются и покидают тимус. В ходе дифф — смена маркеров.

Кластер дифф (CD) на поверхности ИКК — по нему можно определить, на какой стадии дифференцировки произошел дефект. Большую роль играют эпителиальные клетки тимуса: кл Няньки в наружном слое кортекса (поддерживают пролиферацию незрелых кл за счет выделения цитокина ИЛ-7), кортикальные образуют сеть = ТЕС (поддержка положительной селекции тимоцитов), медулярные объединяются в кластеры = ТЕМ (отвечают за толерантность к аутоАГ). В процессе полового созревания тимус атрофируется.

4 этапа эволюции тимуса:

ñ = 1-10 лет — ранняя фаза (на кл кластеры CD44 и CD25) закладка рецепторов Ткл = двойные негативные DNCD4 (нет ни CD4, ни CD8), далее кл становятся CD44-, но CD25 сохраняется (нет ни CD4, ни CD8) …. Формируется TCR αβ цепи → CD3

ñ = промежуточнный 10-20 лет — кл утрачивают CD 25, появляется CD1, появляются двойные позитивные CD4 и CD8 (экспрессия R и CD3 на клеточной мембране)

ñ = зрелости 25-40 лет — утрачивается CD1 и клетки разделяются на одинарные положительные CD4 (Тхелперы) и CD8 (цитотоксические лимфоциты). Реэкспрессия CD44+ (кл из центральных органов идут в периферические.) Формируются 2 вида клеточных рецепторов: TCR αβ = 95%, TCR Δγ = 1%

Этапы созревания и дифференцировки В-лимфоцитов. Из СК на 8-9 неделе В/У развития в печени плода. После рождения в КМ, где созревают в тесной контакте с ретикулярными клетками стромы. За дифф отвечает ИЛ- 7. Вкл достигают зрелости, часть фагоцитируется , другая часть попадает в кровоток

Формирование предшественников ВклR (BCR) = преВкл 1 класс → большая преВкл 2 класс → малая преВкл 2 класс → незрелая Вкл (поверхностные Ig D и M) → зрелая Вкл идет в периф лимфоидные органы. На стадии АГзависимой дифф Ig M — дифф на клетки памяти и АТпродуцирующие клетки.Родоначальником всех клеток иммунной системы является кроветворная стволовая клетка (СКК). СКК локализуются в эмбриональном периоде в желточном мешке, печени, селезенке. В более поздний период эмбриогенеза они появляются в костном мозге и продолжают пролиферировать в постнатальной жизни. Из СКК в костном мозге образуется клетка—предшественник лимфопоэза (лимфоидная мультипотентная родоначальная клетка), которая генерирует два типа клеток: пре-Т-клетки (предшественники Т-клеток) и пре-В-клетки (предшественники В-клеток).

Антигеннезависимая пролиферация и дифференцировка генетически запрограммированы на образование клеток, способных давать специфический тип иммунного ответа при встрече с конкретным антигеном благодаря появлению на плазмолемме лимфоцитов особых «рецепторов». Она совершается в центральных органах иммунитета (тимус, костный мозг или фабрициева сумка у птиц) под влиянием специфических факторов, вырабатываемых клетками, формирующими микроокружение (ретикулярная строма или ретикулоэпителиальные клетки в тимусе).

Антигензависимая пролиферация и дифференцировка Т- и В-лимфоцитов происходят при встрече с антигенами в периферических лимфоидных органах, при этом образуются эффекторные клетки и клетки памяти (сохраняющие информацию о действовавшем антигене).Образующиеся Т-лимфоциты составляют пул долгоживущих, рециркулирующих лимфоцитов, а В-лимфоциты — короткоживущих клеток.

Рецепторы Т и В лимфоцитов для распознавания антигена (TCR и BCR). Структура и функции. Основные корецепторы.

Лимфоциты взаимодействуют с АГ посредством рецепторов, расположенных на поверхности клетки. Рецепторы представляют собой гликопротеидные молекулы, состоящие из полипептидных цепей, соединенных дисульфидными связями.

Рецепторы Т-лимфоцитов представляют собой две полипептидные цепи, состоящие из вариабельных и константных доменов, участки которых проходят через поверхностную мембрану лимфоцита и погружены в цитоплазму. С TCR также ассоциированы корецепторыCD-4 (у Т-хелперов, нужен для распознаванияHLA-2) и CD-8 (у ЦТЛ, нужен для распознаванияHLA-1). 2 варианта состоят из субъединиц αβ 95% и γΔ в селезенке,ЛУ и др. — гетерополимеры. Соединены м/ду собой дисульф связями с комплексом CD3, кот состоит из полипептидов гамма, дельта, эпсилон, сигма = инвариантные цепи TCR (их АК последовательность одинакова у всех).ВCR– имеет доп компоненты = 4 цепи (2Ig α и 2Ig β). Они объединены сВCR для усиления поступающего от АГ в ЦП. TCR и ВCRсинтезируются во время лимфопоэза, т.е. в отсутствие антигена. Каждый лимфоцит экспрессирует только один вариант антигенсвязывающего рецептора, т.о. этот лимфоцит предназначен только для одного конкретного антигена.

Антигены главного комплекса гистосовместимости – МНСу человека они называются –HLA(их 2 типа). способны вызывать сильную реакцию отторжения при пересадке тканей в пределах одного вида. В представлении антигена лимфоцитам участвуют оба класса этих молекул – HLA-1 иHLA-2