Тяжелые комбинированные иммунодефициты Фонд «Подари жизнь»

Тяжелые комбинированные иммунодефициты

Суть болезни

Тяжелые комбинированные иммунодефициты (ТКИД, SCID) – группа первичных иммунодефицитов. При ТКИД в результате того или иного генетического нарушения резко нарушена выработка и/или функционирование как В-лимфоцитов, так и Т-лимфоцитов. Соответственно, подорваны оба основных вида иммунитета: как выработка антител, за которую «отвечают» В-лимфоциты, так и клеточный иммунитет, в котором ключевую роль играют Т-лимфоциты. Больные с самого рождения практически беззащитны перед инфекциями, и до недавнего времени единственным способом продлить их жизнь было содержание в полностью стерильной среде.

Существует целый ряд разновидностей ТКИД.
* X-сцепленный тяжелый комбинированный иммунодефицит (Х-ТКИД, X-SCID) – наиболее распространенный ТКИД (около 50% всех случаев). Организм производит B-лимфоциты, не способные к нормальному функционированию; при этом число Т-лимфоцитов очень мало.
* Недостаточность аденозиндезаминазы (около 15% случаев ТКИД) – серьезное нарушение иммунной системы. При этой болезни происходит накопление веществ, ведущих к разрушению лимфоцитов; в крови наблюдается дефицит зрелых В- и Т-лимфоцитов, особенно последних.
* Синдром Оменна – заболевание, при котором резко снижен уровень В-лимфоцитов, а Т-лимфоциты функционируют аномально, вызывая симптомы, сходные с аутоиммунным заболеванием или с реакцией «трансплантат против хозяина».
* Известны и другие виды ТКИД, включая ретикулярный дисгенез (в крови наблюдается дефицит не только лимфоцитов, но и других лейкоцитов – моноцитов и нейтрофилов), синдром «голых лимфоцитов» и др.

Частота встречаемости и факторы риска

Суммарная частота ТКИД составляет порядка 1-2 случаев на 100 тысяч новорожденных. Она может быть повышена в сообществах людей, где распространены близкородственные браки.

Все ТКИД – наследственные заболевания. Как следует из названия, наследование Х-сцепленного ТКИД – Х-сцепленное рецессивное. Это значит, что болезнь встречается исключительно у мальчиков, но наследуется от матери, которая клинически здорова, однако является носителем «дефектного» гена. У сыновей такой женщины-носителя вероятность заболевания составляет 50%. Наследование остальных ТКИД – аутосомно-рецессивное, то есть ребенок (мальчик или девочка) может родиться больным только в случае, если и отец, и мать являются носителями генетического дефекта; при этом вероятность рождения больного ребенка составляет 25%.

Семьям, где уже были случаи рождения детей с ТКИД, рекомендуется консультация генетика.

Признаки и симптомы

Проявления ТКИД в первую очередь связаны с нарушениями иммунитета. У детей наблюдаются постоянные тяжелые инфекции с самых первых месяцев жизни: хронический понос, воспаления легких (особенно типичны пневмонии, вызванными простейшими – пневмоцистами), тяжелые грибковые поражения (кандидоз кожи и слизистых оболочек, особенно ротовой полости), воспаления уха, проявления герпеса и т.п. Дети медленно растут, плохо набирают вес; у них снижен аппетит и часто повышена температура.

При некоторых видах ТКИД, таких как синдром Оменна, могут также наблюдаться проявления, похожие на симптомы реакции «трансплантат против хозяина» – например, сыпь, покраснение и шелушение кожи.

Диагностика

Если у ребенка с первых месяцев жизни постоянно наблюдаются тяжелые инфекции, которые угрожают его жизни и мешают ему расти и развиваться, то это повод предположить врожденный иммунодефицит, в том числе, возможно, ТКИД. Особенно типичны для ТКИД пневмонии, вызванные пневмоцистами (Pneumocystis jiroveci), и тяжелые грибковые поражения слизистых оболочек – кандидоз (молочница, монилиаз).

Лабораторная диагностика ТКИД включает в себя измерения уровней различных лимфоцитов и антител в крови. Для обнаружения конкретного генетического дефекта может применяться молекулярно-генетический анализ. Производятся и другие исследования.

Так как лечение детей с ТКИД желательно начинать как можно раньше, то в США обсуждается введение программ скрининга всех новорожденных. Существует относительно простой анализ на присутствие особых веществ (побочные продукты созревания Т-лимфоцитов – так называемые TREC), который во многих случаях позволяет различать здоровых новорожденных и детей с ТКИД. Однако пока эта методика не полностью отработана.

Лечение

Как только ребенку поставлен диагноз ТКИД, необходимо немедленно начинать лечение. Больным производят внутривенные введения иммуноглобулина и применяют лекарства для лечения и профилактики инфекций. Кроме того, во избежание заражения любыми инфекционными заболеваниями больной содержится в изолированном стерильном боксе.

Однако это все лишь временные меры, позволяющие на какое-то время избежать резкого ухудшения состояния больного. При большинстве форм ТКИД, включая Х-сцепленную форму, синдром Оменна и др., основным методом лечения является трансплантация костного мозга, причем желательно провести ее как можно раньше. Донорский костный мозг восстановит нормальное кроветворение, в крови появятся функциональные лимфоциты. Если выработка антител В-лимфоцитами окажется недостаточной даже после трансплантации, можно использовать внутривенные вливания иммуноглобулина.

При трансплантациях по поводу ТКИД донором костного мозга сравнительно часто становится кто-то из родителей (гаплоидентичная трансплантация). Вид кондиционирования зависит от заболевания; при некоторых формах ТКИД возможна трансплантация без интенсивной предварительной химиотерапии, так как организм больного не способен на отторжение трансплантата из-за очень низкого собственного иммунитета.

Несколько особняком стоит такая форма ТКИД, как недостаточность аденозиндезаминазы: здесь основной формой лечения является заместительная терапия этим ферментом. Трансплантация костного мозга также возможна. Известны примеры успешного использования генотерапии. Проводятся также клинические испытания генотерапии при Х-сцепленном ТКИД.

Необходимо помнить о том, что больным ТКИД противопоказано проведение вакцинации «живыми» вакцинами: к примеру, прививка БЦЖ, осуществленная в роддоме, может вызвать тяжелое системное заболевание.

Читайте также:  Можно ли забеременеть перед месячными за неделю, 1 2 3 4 5 6 дней

Прогноз

Без лечения дети, рожденные с тем или иным ТКИД, обычно погибают в течение первых 1-2 лет жизни (при некоторых формах болезни – в течение первых месяцев). Однако трансплантация костного мозга в случае успеха приводит к выздоровлению. Доля успешных трансплантаций у этих больных довольно высока, особенно если их общее состояние до трансплантации было достаточно сохранным: до 80% детей выздоравливает. Если функция В-лимфоцитов (выработка антител) остается недостаточной после трансплантации, возможно внутривенное введение иммуноглобулинов.

Комбинированное основное заболевание.

При оформлении клинического или патологоанатомического диагнозов с двух­причинным (бикаузальным) основным заболеванием, или комби­нированным основным заболеванием диагнозы должны содер­жать две нозологические единицы (конкурирующие, или со­четанные заболевания, травмы, или основное с фоновым за­болевания).

Конкурирующими заболеваниями называют такие болезни (травмы), которыми одновременно страдал больной (умер­ший) и каждое из которых в отдельности в равной степени могло привести к летальному исходу.

Примерами таких заболеваний могут быть совпавшие по времени у одного больного любые смертельные болезни или травмы, в частности рак IV стадии и инфаркт миокарда, несо­вместимые с жизнью инфаркты головного мозга и миокарда, нозологические единицы из групп острых ишемических болез­ней сердца или цереброваскулярных болезней и хирургическая патология с нозологическими единицами, ускорившими смертельный исход, и т.д. В отдельных случаях одним из конкури­рующих заболеваний может быть выставлено ятрогенное осложнение, если в связи с требованиями МКБ-I0 его полага­ется расценивать как первоначальную причину смерти.

Сочетанными заболеваниями считают случайно совпавшие по времени у одного больного болезни или травмы, каждое из которых в отдельности в данных условиях не могло приве­сти больного к смерти, но в совокупности, взаимно отягощая друг друга, они явились причиной смерти. В этом плане в ка­честве второго заболевания допустимо рассматривать также ятрогенное осложнение, если в связи с требованиямиМКБ-10 его полагается расценивать как первоначальную причину смерти.

В ряде случаев, например, может наблюдаться сочетание нозологических единиц из групп острых ишемических болез­ней сердца и цереброваскулярных болезней, которые приве­ли к смерти лишь в результате взаимного отягощения. Такое же сочетание нередко характерно для этих же нозологических единиц с острыми хирургическими заболеваниями, в частно­сти язвенной болезнью желудка или двенадцатиперстной кишки.

Важно еще раз подчеркнуть, что речь идет только о забо­леваниях одновременно, а не последовательно (одно из них отмечено на предыдущих этапах оказания медицинской по­мощи и к моменту летального исхода не требовало лечебно-­диагностических мероприятий, не участвовало в танатогене­зе, развившемся у больного) диагностированных у больного (умершего).

Фоновым заболеванием считается этиологически не связан­ное с основным страдание, однако, включившись в патогенез основного заболевания, оно способствовало его развитию и прогрессированию. Таким образом, фоновое заболевание ­это нозологическая единица, патогенетически связанная с основным заболеванием. Оно приводит к более тяжелой форме развития основного заболевания, отягощает течение послед­него и играет определенную роль в танатогенезе.

В отличие от распространенной ошибки, согласно кото­рой под фоновым заболеванием часто понимают взаимодей­ствие любой основной нозологической единицы с любым другим неблагоприятным заболеванием (фоном), которое утяжеляет патологический процесс и ускоряет наступление смерти, определение фонового заболевания принципиально иное и, как это было сказано выше, связано с убедительно доказанным прямым участием его в патогенезе основного за­болевания.

Наиболее частыми примерами фоновых заболеваний яв­ляются варианты артериальной гипертензии или сахарного диабета для нозологических единиц из групп ишемических болезней сердца, цереброваскулярных болезней, других ише­мических поражений органов. Также нередко такие заболева­ния, как алкоголизм, сахарный диабет, ведущие ко вторично­му иммунному дефициту, становятся фоновыми для многих инфекционных болезней (пиелонефрит, туберкулез и др.).

Нередко в медицинской документации можно отметить и злоупотребление этой формулировкой, и недостаточное ее использование. Так, недопустимо указывать в качестве фоно­вого заболевания для нозологических единиц из группы ише­мических болезней сердца или цереброваскулярных такие но­зологические единицы, как алкоголизм. Напротив, сахарный диабет нередко необоснованно включают в рубрику сопутствующих заболеваний. В отдельных случаях, особенно у умер­ших в пожилом возрасте, возможно сочетание двух фоновых заболеваний, например гипертонической болезни и сахарно­го диабета. При этом возможно кодирование важнейшего из них или, для уточненных статистических исследований, обоих.

Неверно также выставлять в диагнозе для ишемических болезней различных органов (поражений сердца, головного мозга, кишечника и других органов) фоновым заболеванием атеросклероз (магистральных артерий органов или аорты), так как он является морфологической основой развития ише­мии того или иного органа. Атеросклеротическое поражение артерий конкретного органа (стенозирующий атеросклерозартерий данного органа при обнаружении его на секции) ука­зывается непосредственно в рубрике основного заболевания после записи самой нозологической единицы.

При клинической диагностике стенозирующего атероскле­роза магистральных артерий, который послужил объектом хирургических и других вмешательств, атеросклероз исследу­емой артерии считают основным заболеванием вместе с ука­занием операции, если она производилась.

Читайте также:  Как вызвать месячные при задержке в домашних условиях народные средства и препараты

Однако важно иметь в виду, что атеросклероз при разных формах артериальной гипертензии или сахарного диабета в ряде случаев может иметь ускоренный темп развития и учи­тываться в качестве макроангиопатии наряду с микроангио­патией.

Широко распространенные термины «атеросклероз», «общий атеросклероз», «генерализованный атеросклероз», «атероскле­роз аорты и крупных артерий» без уточнения поражения конк­ретных артерий вообще не могут фигурировать в любой рубри­ке диагноза. Следует подчеркнуть, что атеросклеротический процесс, развивающийся на протяжении всей жизни челове­ка, допустимо указывать в качестве нозологической единицы в соответствии с требованиями МКБ-10 только в трех случа­ях. В качестве основного (или сопутствующего) заболевания учитываются атеросклероз аорты, почечных артерий или ар­терий нижних конечностей, которые могут быть выставлены в качестве основного заболевания исключительно при нали­чии определенных смертельных осложнений (разрыв анев­ризмы, атеросклеротическая гангрена конечности и др.). Для таких случаев в МКБ-I0 имеются соответствующие коды. В связи с этими требованиями в любых диагнозах не могут фигурировать такие термины, как «коронаросклероз», «коронарокардиосклероз», «церебросклероз», и им подобные.

В случаях когда основное заболевание представлено двумя нозологическими единицами, при оформлении заключитель­ного клинического и патологоанатомического диагнозов пер­вую рубрику обозначают термином «комбинированное основное заболевание». Далее указывают или два конку­рирующих заболевания, или два сочетанных заболевания, или основное с фоновым заболеванием. Каждую из этих но­зологических единиц записывают с красной строки под но­мерами «1» и «2».

Принципиальное значение имеет то, какая из нозологиче­ских единиц, вошедших в состав комбинированного основ­ного заболевания, поставлена на первое место.

Это связано с тем, что в большинство статистических раз­работок при отборе первоначальных причин смерти (годовой отчет медицинского учреждения и т.д.) войдет только та но­зологическая форма, которая в рубрике «комбинированное основное заболевание» выставлена на первое место.

Она же должна быть записана и закодирована по МКБ-10 как первоначальная причина смерти в графе I в медицинском свидетельстве о смерти. Вторая нозологическая единица (конкурирующее, сочетанное и фоновое заболевания) запи­сывается в графе II медицинского свидетельства о смерти.

Поэтому на первую нозологическую единицу в составе комбинированного основного заболевания следует обратить особое внимание.

Для решения вопроса, какой нозологической единице в таких случаях отдать предпочтение при прочих равных усло­виях, рекомендуется руководствоваться следующими прин­ципами.

При прочих равных условиях среди заболеваний в составе комбинированного основного заболевания предпочтение отдает­ся нозологической форме:

1) имеющей наибольшую вероятность быть причиной смерти (танатогенез которой был ведущим);

2) более тяжелой по характеру, осложнениям; той, которая имеет более высокую вероятность по частоте летальных исхо­дов;

3) более значимой в социальном и санитарно-эпидемиоло­гическом аспектах (инфекционные болезни, новообразова­ния, инфаркт миокарда и др.);

4) в случаях, когда применение этих правил не позволяет выявить приоритет одной из нозологических единиц, первым указывается то заболевание, которое:

— было выставлено первым в заключительном клиниче­ском диагнозе,

— отражает профиль отделения (медицинского учрежде­ния),

— потребовало больших экономических затрат при прове­дении лечебно-диагностических мероприятий.

Например, для отделения неврологии это инсульт, для кардиологического отделения — инфаркт миокарда и т.д.

При наличии полипатиймножественных страданий (се­мейства болезней, патогенетически связанных нозологиче­ских единиц, или ассоциации заболеваний, случайно совпав­ших по времени нозологических единиц), рекомендуется прежде всего выделить, если это возможно, случаи с одной или двумя ведущими в танатогенезе нозологическими едини­цами и оформлять диагноз по монокаузальному типу или реже — по бикаузальному типу. В результате такого подхода формулировка диагноза при полипатиях требует выделения одного, максимум двух нозологических единиц, которые вой­дут в диагноз основного заболевания, и в последнем случае оформление его основывается на требованиях к комбиниро­ванному основному заболеванию.

Необходимо также упомянуть так называемый эквивалент основного заболевания — вторые болезни, т.е. случаи, когда в ранг нозологических форм и в рубрику основного заболева­ния возводятся некоторые — осложнения (синдромы, симпто­мы). Этому вопросу ранее были посвящены специальные публикации, и целесообразность использования такого поня­тия все еще дискутируется. Для отдаленных последствий за­болеваний, которые также расцениваются как «вторые болез­ни», в МКБ-10 предусмотрены соответствующие коды.

Тяжелый комбинированный иммунодефицит (ТКИД)

, MD, PhD, Cleveland Clinic Lerner College of Medicine at Case Western Reserve University

Last full review/revision June 2018 by James Fernandez, MD, PhD

Тяжелый комбинированный иммунодефицит (ТКИД) представляет собой первичное иммунодефицитное нарушение, которое включает в себя комбинированные нарушения гуморального и клеточного иммунитетов. Он вызван мутациями одного из многих различных генов (например, для аутосомно-рецессивных форм, янус-киназы 3 [ JAK3], протеинтирозинфосфатазы, рецепторов С-типа [ PTPRC или CD45], активирующих рекомбинацию генов 1 [ RAG1] и 2 [ RAG2]). Существуют различные формы ТКИД, являющиеся аутосомно-рецессивными дефектами, поэтому для того, чтобы у младенцев наблюдались проявления ТКИД, один и тот же ген должен иметь мутации на обеих хромосомах.

Существует 4 различных фенотипа аномальных лимфоцитов. При всех формах ТКИД, Т-клетки могут отсутствовать (Т-), количество В-лимфоцитов и/или естественных клеток-киллеров (NK) может быть либо низким, либо полностью отсутствовать (В-, NK-), либо быть в норме или высоким (В + ; NK + ), в зависимости от формы ТКИД. Но даже если уровень В-лимфоцитов нормальный, то из-за отсутствия Т-лимфоцитов они не могут нормально функционировать. Функция естественных клеток-киллеров обычно ухудшается.

Читайте также:  Хрипы у ребенка что это такое, откуда они берутся и что с ними делать

Наиболее часто встречается сцепленный с X- хромосомой тип наследования. При этой форме повреждается gamma-цепь, общая субъединица рецепторов ИЛ-2 (данная цепь является компонентом по крайней мере 6 цитокиновых рецепторов) и это наиболее тяжелая форма; фенотип этой формы Т-, В + , НК-. Это происходит по причине мутаций гена гамма рецептора IL-2 ( IL-2RG).

Две наиболее распространенные формы являются результатом недостаточности аденозин дезаминазы (АДА), что ведет к апоптозу предшественников В-, Т-лимфоцитов и естественных клеток-киллеров; фенотип этой формы Т-, В-, NK-.

Еще одна часто встречающаяся форма возникает вследствие недостаточности альфа -цепи в рецепторе ИЛ-7; фенотип Т- В + NК + .

Клинические проявления

У большинства детей с ТКИД к 6 месяцам развиваются кандидоз, персистирующие вирусные инфекции, вызванные Pneumocystis jirovecii пневмония, диарея, приводящие к нарушению развития. У многих после введения материнских лимфоцитов или гемотрансфузии развивается болезнь «трасплантат против хозяина». Другие пациенты доживают до 6–12 мес. Эксфолиативный дерматит может развиваться как часть синдрома Оменна, аутосомно-рецессивной формы ТКИД, который является причиной эритродермии, десквамации, алопеции, хронической диареи, задержки в развитии, лимфаденопатии, эозинофилии, гепатоспленомегалии и повышенного уровня IgE в сыворотке крови. Недостаточность АДА может привести к аномалиям костей. При всех формах тимус чрезвычайно мал, а лимфоидная ткань уменьшена или отсутствует.

Без ранней диагностики и правильного лечения все формы ТКИД заканчиваются смертью в младенческом возрасте.

Диагностика

Профилактический неонатальный скрининг с использованием теста Т-рецепторных эксцизионных колец (TREC)

Наличие персистирующих инфекций

Тесты на пролиферацию лимфоцитов в ответ на стимуляцию митогеном

Скрининг всех новорожденных с использованием теста TREC часто рекомендуется и рутинно проводится во многих штатах США.

Наличие тяжелого комбинированного иммунодефицита предполагается у младенцев, имеющих в анамнезе персистирующие инфекции или другие характерные проявления. Проводится общий и дифференцированный анализ крови, включая лейкоцитарную формулу, измеряются уровни иммуноглобулина. Определяется пролиферация лимфоцитов в ответ на стимуляцию митогенами и функция антител.

Диагноз ставится на основании наличия:

Низкого количества или отсутствия Т-лимфоцитов

Отсутствия пролиферации лимфоцитов в ответ на стимуляцию митогеном

Возможно приведение других исследований с целью определения типа ТКИД; в том числе, проточной цитометрии для определения количества T-, B-клеток и естественных клеток-киллеров. Измеряются уровни АДА и пурин нуклеозид фосорилазы в эритроцитах и лейкоцитах, а также в фибробластах. Могут быть проведены исследования инактивации Х-хромосомы с целью определения, является ли ТКИД сцепленным с Х-хромосомой. Для определения тяжести и прогноза заболевания, врачи часто проводят исследования пациентов на наличие общих мутаций, характерных для ТКИД (таких, как IL-2RG, RAG1 и RAG2, JAK3, Artemis [ DCLRE1C]).

Генетическое исследование родственников не рекомендуется, за исключением родственных доноров, родившихся после постановки диагноза.

Лечение

Поддерживающее лечение, включающее заместительную терапию иммуноглобулинами, антибиотики и противогрибковые препараты

Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток

Заместительная ферментная терапия при дефиците аденозин дезаминазы (AДA)

Генная терапия ТКИД с дефицитом AДA

Больные с тяжелой формой комбинированного иммунодефицита должны быть изолированы.

Заместительная терапия с применением иммуноглобулина, назначение антибиотиков (в том числе для профилактики P. jirovecii) и противогрибковых препаратов могут помочь предотвратить инфекции, но не являются терапевтическими методами.

90–100% пациентов с ТКИД и его формами трансплантации гемопоэтических стволовых клеток от HLA-идентичного, подобранного по смешанной лейкоцитарной культуре сибса, восстанавливает иммунитет. Если невозможно подобрать HLA-идентичный сибс, используется гаплоидентичные гемопоэтические стволовые клетки одного из родителей с тщательно отмытыми Т-лимфоцитами. Если ТКИД диагностируется в возрасте 3 мес., выживаемость после трансплантации с любым типом гемопоэтических стволовых клеток составляет 96%. Предимплантационная химиотерапия не обязательна, т. к. у реципиента отсутствуют Т-лимфоциты, и поэтому невозможно развитие реакции отторжения трансплантата.

Пациентам с АДА-недостаточностью, которым не показана трансплантация костного мозга, вводят полиэтиленгликоль – модифицированный бычий АДА, один или два раза в неделю.

При ТКИД с дефицитом AДA было успешным применение генотерапии; о последующих случаях возникновения лейкозов или лимфом не сообщалось. Генная терапия также успешна при Х-сцепленной форме ТКИД, но она может вызвать Т-кпеточную лейкемию, что ограничивает использование этого метода. Применение генной терапии для других форм ТКИД находится на стадии исследования.

Основные положения

Тяжёлый комбинированный иммунодефицит (ТКИД) подозревают в случаях, если у детей развиваются рецидивирующие инфекции, реакция «трансплантат против хозяина» или эксфолиативный дерматит.

Подтверждение диагноза осуществляется при наличии у пациента лимфопении, низком количестве Т-лимфоцитов и отсутствии пролиферации лимфоци­тов в ответ на митогены.

Для идентификации типа ТКИД проводят определение количества T-, B-клеток и естественных клеток-киллеров.

В профилактических целях назначают иммунный глобулин и противомикробные препараты.

Трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток проводят как можно раньше.

Если для пациентов с ТКИД с дефицитом AДA не применялась трансплантация костного мозга, используют замену AДA, а в некоторых случаях генную терапию.

Ссылка на основную публикацию
ТУБЕРКУЛЕЗ У ДЕТЕЙ Городская детская поликника №6
Причины туберкулеза Причины и симптомы туберкулеза – это то, на что следует обратить внимание в первую очередь. Туберкулез является опасным...
Трихомониаз презентация, доклад 1
Презентация по ОБЖ "Венерические заболевания и их профилактика" Онлайн-конференция идёт регистрация «Особенности работы и пути взаимодействия школьного педагога с детьми...
Трихопол — инструкция по применению в гастроэнтерологии
Метронидазол (Metronidazole) Содержание Структурная формула Латинское название вещества Метронидазол Фармакологическая группа вещества Метронидазол Характеристика вещества Метронидазол Фармакология Применение вещества Метронидазол...
Туберкулёз, Кто вылечился Страница 431
Циклосерин Показания Противопоказания Способ применения и дозы Побочные действия Взаимодействие, совместимость, несовместимость Аналоги Действующее вещество Фармакологическая группа Лекарственная форма Фармакологическое...
Adblock detector